-간암 대장암 유방암 등 치료제 개발 길 열어 국내 연구진이 사람 세포에서 이투-이피에프 유비퀴틴케리어 단백질(E2-EPF ubiquitin carrier protein)이 암 증식 및 전이를 촉진한다는 것을 최초로 규명하고 이를 생쥐 종양 모델에서 입증하는데 성공했다.이달 3일자 '네이쳐 메디신(Nature Medicine)' 인터넷 판에 실린 '암 세포 증식과 전이조절 유전자 발견' 논문은 향후 단백질을 타겟으로 분자 표적 암 치료제를 개발할 수 있을 것으로 기대된다.과학기술부에 따르면 과기부가 21세기 프론티어연구개발사업으로 지원하는 인간유전체기능연구사업단에 참여하고 있는 한국생명공학연구원 임동수 박사 연구팀이 ‘이투-이피에프 유비퀴틴케리어 단백질(E2-EPF ubiquitin carrier protein, 이하 UCP)’이 암세포의 증식 및 전이를 촉진한다는 것을 처음으로 규명하고 이를 생쥐 종양 모델에서 입증하는데 성공했다.임 박사 연구팀은 면역형광기법과 생쥐 종양 모델을 이용해 간암 발생과 관련 있는 UCP가 VHL 암 억제 단백질의 분해를 유도해 암 조직 주변에 혈관을 만들어 암 세포 증식에 필수적인 산소와 영양분의 공급을 용이하게 함으로서 암이 형성 된다는 원리를 입증했다.그동안 UCP는 위비퀴틴 접합 효소활성(ubiquitin-conjugating enzyme)을 갖고 있다는 것 외에 세포내 기능 및 암 진행과의 상관성은 전혀 알려진 바 없었는데, 연구팀은 UCP가 암 억제 단백질인 VHL에 의해 조절 받는 ‘HIF-VEGF 경로’의 상위 조절인자임을 처음으로 규명한 것이다. VHL(Von Hippel-Lindau) 단백질이 감소하면 HIF-1알파 단백질이 안정화 돼 혈관생성촉진인자(VEGF ; vascular endothelial growth factor)의 발현을 촉진하게 되는데(VHL-HIF-VEGF 경로), 이러한 경로를 통해 암 조직 주변에 혈관이 생성되어 암 세포 증식에 필요한 산소와 영양분이 쉽게 공급되어 암 세포의 증식과 전이가 촉진된다. VHL 단백질의 암 증식 억제기능은 배양세포가 아닌 생쥐 모델에서만 관찰돼 암 억제 유전자로서의 그 기능이 의문시됐으나, 연구팀이 배양세포에서 VHL의 암 세포증식 억제 효과의 부실은 UCP의 발현에 기인한다는 것을 밝힘으로써 VHL 단백질이 현저한 항암 효능을 갖고 있음을 처음으로 입증했다.각종 인체 원발성 및 전이 암 조직에서 UCP와 HIF-1알파 단백질이 함께 발현되는 것을 면역형광기법으로 검증하고 생쥐 종양모델에서 UCP를 발현하는 암 세포는 대조군보다 빠르게 증식하고, 암의 전이를 현저하게 증가시키는 반면, UCP 유전자의 발현을 차단하는 작은 간섭 리보핵산 (siRNA)을 함유하는 아데노바이러스 유전자 전달체(Ad.UCP-siRNA)는 VHL 암 억제 단백질의 안정화를 유도해 암 세포의 증식 및 전이를 현저하게 저해함을 확인했다.이번 연구성과는 UCP가 간암을 비롯한 대장암, 유방암 등의 원발성 암 뿐만 아니라 전이 암의 치료제를 개발할 수 있는 분자 표적으로 활용될 수 있음을 제시한 것으로서 유전적으로 VHL 유전자의 변이는 신장암, 중추신경계의 혈관종(hemangioblastoma)의 특정 암과 연관되어 있는 것으로만 알려져 있었으나, 본 연구를 통해 ‘UCP-VHL- HIF-VEGF 경로’는 보다 광범위한 인체 암의 증식 및 전이에 관여하고 있음을 제시했다. 연구팀은 발암성 단백질 UCP의 기능을 저해하는 저분자 화합물을 발굴할 수 있는 고속약물 검색 체계를 구축했고, UCP의 발현을 차단하는 ‘작은 간섭 리보핵산’ 및 이를 발현하는 벡터를 이용한 암의 유전자 치료에 대해 국내에 특허를 출원하였으며 국제특허도 출원 예정이다.연구팀 주 저자인 정초록 박사는 “이 연구가 각종 원발성 암 및 전이성 세포에서 UCP가 과 발현 되어 있음을 확인하였는데 이는 치료제 개발의 분자 표적이 될 수 있음을 처음으로 제시하는데 큰 의미가 있다”고 강조했다.[뉴스핌 newspim] yangck@newspim.com