[뉴스핌=김양섭 기자] 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell, iPSC)의 생성 기전에 대한 비밀이 밝혀졌다.
서울대 의대 유전체의학연구소(소장 서정선 교수)는 체세포가 유도만능줄기세포로 역분화(cellular reprograming)되는 과정에서 DNA 탈메틸화(demethylation)가 핵심적인 후성유전학적 스위치(epigenetic switch)라는 사실을 최초로 규명한 연구결과를 국제 과학 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 12월 10일자(영국 현지시간 기준) 최신호에 게재했다고 11일 밝혔다(논문명: An epigenomic roadmap to induced pluripotency reveals DNA methylation as a reprogramming modulator).
서울의대 연구팀은 차세대 유전체 분석 기술을 사용해 염기별 메틸화 수준(methylation level)를 측정하고 전분화성(pluripotency) 유전자들의 발현 조절이 탈메틸화 스위치에 의해서 활성화된다는 것을 밝혔다. 후성유전체학적 접근법을 위한 MethylC-seq, ChIP-seq, RNA-Seq 등 핵심적인 차세대 유전체 염기서열 분석 기술은 마크로젠과의 공동연구로 수행했다. 또한 연구팀은 초기 역분화 단계에서는 전사인자(transcription factor) 결합 부위에 대한 좁은 탈메틸화로 시작되지만 후기 역분화 단계에서는 약 수만 개의 염기를 포함하는 넓은 탈메틸화가 이루어져야만 줄기세포로의 역분화가 가능하다는 것 역시 규명하였다. 특히 두 단계로 탈메틸화가 일어나는 정상적인 만능줄기세포와는 달리 유사만능줄기세포인 F-클래스는 초기 역분화 단계의 탈메틸화만 일어나는 것을 밝혔다.
이번 서울대 공동연구팀의 연구결과는 유도만능줄기세포의 생성 기전을 규명하기 위한 다국적 줄기세포 공동연구 컨소시엄인 ‘프로젝트 그란디오스(Project Grandiose)’ 국제공동연구팀이 진행한 연구성과 중 하나이다. 프로젝트 그란디오스의 공동 연구결과는 네이처(Nature) 및 네이처 커뮤니케이션즈에 총 5편의 연구논문으로 12월 10일 발표됐다. 서울대 연구팀은 네이처 커뮤니케이션즈에 게재한 논문을 포함해 프로젝트 그란디오스가 발표한 논문 5편 중 4편에 교신저자 및 공동저자로 참여했다.
프로젝트 그란디오스는 2010년부터 4년간 캐나다 토론토대학교의 안드라스 나지(Andras Nagy) 교수 연구팀을 중심으로 서울대학교 의과대학의 유전체의학연구소 서정선 교수 연구팀을 포함해 호주, 네덜란드 등 총 4개국 47명의 연구원들이 참여하고 있다.
프로젝트 그란디오스 국제공동연구팀은 체세포의 유도만능줄기세포로의 역분화 과정 전반에 걸쳐 요구되는 전사체(캐나다, 호주), 후성유전체(한국, 캐나다), 단백질체(네덜란드) 등 모든 분자 기전을 차세대 유전체 염기서열 분석 기술을 이용하여 자세히 밝혔다(참고자료 참조). 또한 이 과정에서 배아줄기세포와 완전히 같지는 않지만 전분화성을 가진 새로운 줄기세포 형태인 ‘F-클래스(F-class)’ 유사만능줄기세포의 존재를 밝혀냈다. 특히 F-클래스 줄기세포는 배아줄기세포와는 달리 전분화성 관련 유전자들이 완전히 탈메틸화되지 않는다는 것이 서울대 연구팀의 DNA 탈메틸화 연구를 통해 확인되었다.
새로운 형태의 유사만능줄기세포인 F-클래스 줄기세포는 기존 유도만능세포보다 높은 생산 효율성을 가지고 있어서 짧은 시간 내에 상당히 많은 양을 생산할 수 있기 때문에 지금까지 치료가 쉽지 않았던 암을 비롯해 시각장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 척수근위축증, 뇌졸중, 당뇨병, 혈액 및 신장 질환 등과 같은 다양한 퇴행성 질환들의 개인별 맞춤치료를 앞당기는데 기여할 것으로 기대를 모으고 있다.
서울대학교 의과대학 유전체의학연구소 서정선 교수는 “프로젝트 그란디오스 국제공동연구팀과 함께 유도만능줄기세포의 생성 기전과 새로운 F-클래스 유사만능줄기세포의 존재를 규명함으로써 줄기세포를 통한 질병 모델 연구 및 개인별 맞춤치료 개발의 활성화에 기여할 수 있게 되어 기쁘다.”면서 “특히 체세포에 전분화성을 부여하는 후성유전학적 스위치로서 DNA 탈메틸화가 핵심적인 역할을 한다는 것을 세계 최초로 규명한 연구결과를 바탕으로 새롭게 밝혀진 F-클래스 유사만능줄기세포의 생산효율성을 한층 강화하기 위한 후속연구를 지속적으로 수행해 나갈 것이다.”라고 밝혔다.
서울대학교 의과대학 유전체의학연구소는 이번에 네이처 커뮤니케이션즈 논문 1편과 더불어 프로젝트 그란디오스 국제공동연구팀과의 공동 논문 3편을 추가 발표함으로써 2004년 4월 아빠 없는 생쥐 연구 결과(네이처), 2005년 1월 자이모모나스 미생물 유전체 분석 결과(네이처 바이오테크놀로지), 2009년 7월 한국인 유전체 분석 결과(네이처), 2010년 4월 초고해상도 아시아인 유전자 복제수 변이지도(네이처 제네틱스), 2011년 7월 대규모 RNA 자체 서열 변이 발견(네이처 제네틱스) 등 지금까지 네이처와 그 자매지에 총 9편의 논문을 발표하는 성과를 달성했다.
[뉴스핌 Newspim] 김양섭 기자 (ssup825@naver.com)
