‘여성 자폐’ 낮은 원인 찾았다..자폐증 원인규명·치료 획기적 성과

[서울=뉴스핌] 김영섭 기자 = 국내 연구진이 여성의 자폐증 발병률이 더 낮은 원인을 밝혀냈다.

기초과학연구원(IBS·원장 김두철) 시냅스 뇌질환연구단 김은준 단장 연구팀은 특정 유전자의 변이가 도입된 생쥐 실험을 통해 암컷에게만 나타나는 방어 기작을 관찰했다고 12일 밝혔다.

이번 연구는 암수 생쥐에게 똑같은 돌연변이를 도입해 성별의 차이로 인해 나타나는 행동 변화, 뉴런 활성화 정도, 유전자 발현 등 결과를 처음으로 증명한 것이다.

이처럼 여성에게만 나타나는 특이적인 분자 대응은 차폐증 발병 원인 규명과 함께 자폐증 치료 연구에 크게 기여할 것으로 전망된다. 또한 그간 접근이 어려웠던 성별 차이 간 자폐증 연구에도 큰 변화를 가져올 것으로 기대된다.

연구결과는 '네이처 뉴로사이언스(Nature Neuroscience)' 8월14일자 온라인판에 게재됐다.

[그림] 성별의 차이에 따른 행동학적 실험 모식도와 결과 그래프 :

연구진은 CHD8 유전자 변이가 도입된 돌연변이와 정상 쥐의 행동을 비교하는 실험을 진행한 결과 CHD8 수컷 생쥐는 특히 정상적인 수치에서 벗어나 불안정하고 반복적인 행동을 보였다. 먼저 연구진은 어미로부터 분리된 새끼 생쥐의 초음파 울음(Ultrasonic vocalization, USV)을 측정했다. 분리된 지 3일이 지나자 수컷 돌연변이는 다른 생쥐들에 비해 높은 빈도수를 기록했다(위). 다음으로 청소년기 생쥐가 어미와 떨어져 있을 경우 찾는 행동을 관찰했다. 수컷 돌연변이 생쥐는 이 실험에서도 불안함을 느끼는 것으로 나타났다(가운데). 마지막으로 털 정리 행동을 관찰한 결과, 수컷 돌연변이는 지속적으로 반복되는 행동을 하는 것으로 보였다(아래)

*그래프 범례

X축 : WT(대조군), HT(돌연변이) Male : 수컷 / WT(대조군), HT(돌연변이) Female : 암컷

Y축 : USV call number : 초음파 울음 빈도수, Time spent in mother quadrant : 어미와 접촉하는 시간, Self-grooming duration : 털 정리 행위

2018.09.12. [자료=기초과학연구원]

전 세계 인구의 1%는 자폐증 환자로 알려져 있다. 남성 자폐증 환자는 여성 자폐증 환자보다 4배 이상 많다. 성별 간 차이는 인종, 지역, 의료 수준에 관계없이 나타나는 뚜렷한 특징이지만 명확한 이유는 밝혀지지 않았다.

수많은 연구자들이 성 염색체나 성 호르몬을 원인으로 설명하려 했으나 연구의 진전은 더뎠다. 대부분 연구의 실험동물도 수컷 생쥐가 대상이라 성별 간 차이를 비교하는 데 한계가 있었다.

자폐증 발병에 있어 성별 간 차이를 설명하는 가설은 다양하다. 최근 주목받고 있는 여성 방어 효과(Female protective effect)는 자폐증 발병에 있어 여성에게 유전자 차원의 방어 효과가 작동한다고 설명한다. 자폐증과 관련된 변이들이 축적됨에 따라 남성은 특정 시점에 자폐증이 발병하지만 여성의 경우, 훨씬 더 심각한 변이가 축적돼야만 발병하기 때문에 시점 차이가 난다는 내용이다.

IBS 연구진은 여성 방어 효과 가설에 주목해 성별 간 차이 연구를 설계했다.

분자적 수준에서부터 행동학적 수준까지 다각도의 분석을 위해선 근본적인 전제 조건이 동일해야 한다. 연구진은 자폐증 환자에서 발견되는 돌연변이 ‘CHD8 유전자(Chromodomain Helicase DNA binding protein)’를 생쥐에게 도입해 실험군을 만들었다.

연구진은 ‘CHD8 변이로 인한 자폐증 발달을 막는 특이적인 변화가 암컷에게 있을 것’으로 예상하고 실험을 진행했다. 기존에 자폐증 환자들에서 관찰된 유전자들과 비교 분석한 결과, 수컷 돌연변이 생쥐와 암컷 돌연변이 생쥐는 상반된 양상이 나타났다.

수컷 돌연변이 생쥐에선 CHD8 변이로 인한 유전자들이 흥분성 뉴런과 억제성 뉴런 사이의 균형을 유지하는 시스템을 무너뜨려 자폐증과 유사한 행동을 초래한 것으로 분석됐다. 반대로 암컷 돌연변이 생쥐에서는 CHD8 변이에 대응해 특이적 유전자들을 발현을 증가시켰다. 이로 인해 균형 시스템이 지켜져 정상적 행동이 나타남을 확인했다.